近期，以“減肥神藥”出圈的GLP-1，再度受到關(guān)注，除“減肥”領(lǐng)域外，或有望率先踏足下一百億美元市場——NASH。
近日，默沙東宣布，該公司GLP-1R/GCGR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑Efinopegdutide（MK-6024）近期被FDA授予快速通道資格，用于治療NASH。此外，公司還宣布將在6月21-24日舉辦的EASL會(huì)議上報(bào)告Efinopegdutide治療NAFLD的2a期臨床數(shù)據(jù)。
NASH，即“非酒精性脂肪性肝炎”，因其發(fā)病早期癥狀較少又名“沉默的疾病”，是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的重癥類型，而隨著時(shí)間的推移，NASH可能進(jìn)展為肝硬化、終末期肝病或需要肝移植。
▌NASH——GLP-1的外延適應(yīng)癥
GLP-1之所以能夠作為治療NASH的藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)，是因其與肝臟細(xì)胞受體結(jié)合后能降低肝臟脂肪變性、肝細(xì)胞損傷和葡萄糖輸出，在NASH中能減低肝細(xì)胞炎性反應(yīng)和纖維化。
在NASH主要治療靶點(diǎn)研發(fā)中，GLP-1較為代表的有利拉魯肽（liraglutide）及司美格魯肽（Semaglutide）。其中，司美格魯肽在NASH藥物研發(fā)領(lǐng)域走在前列。
此前，根據(jù)諾和諾德公告，司美格魯肽在治療NASH的2期臨床中結(jié)果積極，在接受最高劑量司美格魯肽治療組的患者中，66.7%患者的NASH癥狀得到消除；在改善患者肝纖維化方面，在接受最高劑量司美格魯肽治療的患者中，有5.8%患者肝纖維化出現(xiàn)進(jìn)展（安慰劑組為21.4%）。
另外，中國藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)顯示，諾和諾德（Novo Nordisk）已在中國啟動(dòng)司美格魯肽用于NASH的3期國際多中心臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)狀態(tài)為正在招募中。
國金證券表示，GLP-1正在向前線治療拓展，并拿下或探索肥胖、NASH、CKD、AD等眾多大適應(yīng)癥。
▌新藥研發(fā)“競速賽”早已打響
事實(shí)上，NASH領(lǐng)域的藥物研發(fā)早已開啟“競速賽”，非GLP-1路徑同樣也在奮起直追。
數(shù)據(jù)顯示，目前，全球有超200個(gè)處于活躍狀態(tài)的NASH新藥項(xiàng)目在研，其中有超過100個(gè)項(xiàng)目處于臨床開發(fā)及申報(bào)上市階段。目前較為熱門的靶點(diǎn)中，除GLP-1R外，還有FXR、FGF21、PPAR、ASK1、THR-β等。
其中，THR-β（甲狀腺激素受體-β）激動(dòng)劑Resmetirom的關(guān)注度曾一度超過司美格魯肽。
“在去年12月，Madrigal Pharmaceuticals的THR-β激動(dòng)劑Resmetirom就著實(shí)在業(yè)界火了一把。Resmetirom用于治療NASH的III期MAESTRO-NASH研究達(dá)到主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)，并將在2023年上半年提交NDA。非GLP-1的另一條路徑似乎突然間就起來了。”中科院深圳先進(jìn)院研究員、中科新進(jìn)公司創(chuàng)始人任培根在接受《科創(chuàng)板日?qǐng)?bào)》記者采訪時(shí)說。任培根團(tuán)隊(duì)研發(fā)了全球首款天然可口服的多肽藥物候選物，已完成用于治療NASH和肥胖癥的臨床前研究。
據(jù)悉，公布結(jié)果的當(dāng)日（12月19日），Madrigal股價(jià)大漲268%，并連續(xù)上漲3日（12月19-12月22日），期間漲幅達(dá)349.97%。
在任培根看來，Madrigal的Resmetirom很有可能成為NASH首藥，但諾和諾德的司美格魯肽也難分伯仲。
除了單藥，可稱為聯(lián)合機(jī)制療法的例如將GCGR與GLP-1R激動(dòng)劑聯(lián)用，也被作為NASH治療方案中的潛在突破方向。對(duì)此，任培根表示，“聯(lián)合機(jī)制療法有時(shí)候可以實(shí)現(xiàn)1+1大于2，但也可能會(huì)小于2，按照這個(gè)邏輯來說，業(yè)內(nèi)對(duì)它們的評(píng)估通常還是會(huì)更謹(jǐn)慎一些。”
“但聯(lián)合用藥確實(shí)也是一種選擇，例如我們內(nèi)部就計(jì)劃嘗試將MTL與GLP-1R agonist聯(lián)用，而不少外部專家也提過這個(gè)建議。”任培根說。
國盛證券研報(bào)認(rèn)為，基于NASH廣闊的市場空間、企業(yè)超高的研發(fā)熱情以及近期NASH藥物研發(fā)所取得的突破，未來10-15年預(yù)計(jì)將有10余種NASH藥物獲批。
▌國產(chǎn)NASH藥物研發(fā)加速推進(jìn)中
根據(jù)海外驗(yàn)證的路線，國產(chǎn)NASH藥物中有潛力的也依然是THR-β激動(dòng)劑和GLP-1。
據(jù)《科創(chuàng)板日?qǐng)?bào)》記者了解，歌禮制藥提前多年布局了針對(duì)脂肪酸合成酶（FASN）、甲狀腺激素受體-β（THR-β）及法尼醇X受體（FXR）的3款單藥及3款固定劑量復(fù)方制劑。其中，F(xiàn)ASN抑制劑ASC40和THR-β激動(dòng)劑ASC41已進(jìn)入Ⅱ期臨床。
值得注意的是，歌禮制藥THR-β激動(dòng)劑ASC41進(jìn)度全球第三，國內(nèi)第一。
眾生藥業(yè)在NASH領(lǐng)域布局了5個(gè)創(chuàng)新藥ZSP1601、ZSP0678、RCYM001、RAY001、RAY002。其中，ZSP1601是國內(nèi)第一個(gè)獲批臨床用于NASH 治療的小分子創(chuàng)新藥物，目前完成Ib/IIa期臨床研究。
除了上述兩家企業(yè)，微芯生物的西格列他鈉（Ⅱ期）、正大天晴的TQA3563（Ⅰ期）、石藥集團(tuán)的SYHA1805（Ⅰ期）等同樣在開展NASH適應(yīng)癥的研究。
《科創(chuàng)板日?qǐng)?bào)》記者從微芯生物獲悉，西格列他鈉單藥治療NASH的II期臨床試驗(yàn)于2022年3月21日在組長單位北京友誼醫(yī)院完成首例病人入組，公司期望今年能完成入組。
▌“百億藥”市場尚無藥企踏足
德意志銀行預(yù)測，全球成人NASH發(fā)病率高達(dá)2%-12%。另據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，2020年全球NASH患病人數(shù)上升至3.5億。到2025年全球NASH藥物市場將達(dá)到107億美元，并于2030年達(dá)到322億美元，期間復(fù)合年增長率為41.8%和24.6%。
盡管NASH藥物市場潛力巨大，眾多國內(nèi)外藥企爭相布局，但時(shí)至今日，F(xiàn)DA、 EMA、 NMPA均尚無已批準(zhǔn)藥物。換言之，目前該病仍幾乎無藥可醫(yī)。
事實(shí)上，NASH新藥臨床試驗(yàn)仍存較大難度且失敗率高 。有研究者發(fā)現(xiàn)NASH是多種風(fēng)險(xiǎn)因素、多種細(xì)胞類型和多種組織器官平行相互作用的結(jié)果。異質(zhì)性、混雜因素的影響和量化評(píng)價(jià)指標(biāo)的診斷一致性，都是新藥試驗(yàn)需要面臨的困難。
除上述因素影響外，國盛證券還指出，NASH新藥臨床試驗(yàn)失敗的原因還包括：從2期到3期，患者群體發(fā)生變化；安慰劑效應(yīng)對(duì)研究終點(diǎn)的影響，酒精攝入和代謝狀態(tài)改變對(duì)試驗(yàn)存在干擾等。綜上多種因素導(dǎo)致了NASH在實(shí)際臨床設(shè)計(jì)與實(shí)施中存在種種困難與挑戰(zhàn)。
據(jù)統(tǒng)計(jì)，II期以上NASH新藥管線有三分之一失敗。
近期，美國生物制藥公司Intercept Pharmaceuticals的奧貝膽酸NASH適應(yīng)證上市申請(qǐng)被FDA推遲。據(jù)悉，該藥是全球第一個(gè)進(jìn)入III期臨床研究的NASH藥物，曾被認(rèn)為有望成為首個(gè)獲批上市的NASH適應(yīng)癥藥物。
2020年10月，輝瑞在三季報(bào)中宣布砍掉處于2期臨床的治療NASH的ACC1/2雙重抑制劑PF-05221304。臨床2期試驗(yàn)結(jié)果顯示，高劑量的PF-05221304可能會(huì)引起高脂血癥進(jìn)而增加心臟代謝疾病的風(fēng)險(xiǎn)，因此限制了該藥物的長期使用。
東亞前海證券直指，NASH市場廣泛，但病因復(fù)雜，研發(fā)難度大失敗率高，中美尚未有NASH適應(yīng)癥的藥物批準(zhǔn)上市。