層析技術具有分離純化，條件溫和且容易保持目標分子的生物活性，因此成為生物制藥分離純化主要工具。但下游層析分離純化技術牽涉到材料、生物、化學及設備等交叉技術領域。因此研究下游分離純化技術的人才較少，另外上游基因工程技術幾乎在所有高校都有研究團隊，而且培養了大量的人才，而下游分離純化技術卻很少在高校有專門研究，也缺乏相關的課程來培養分離純化的人才。過去10多年上游基因工程的迅猛發展雖然帶來上游發酵成本的大幅度下降，但下游分離純化技術進步緩慢使其成本居高不下。因此要降低抗l體生產成本關鍵就是要解決下游分離純化的瓶頸問題。

抗l體的層析分離步驟基本都可以采用標準化的三步曲：步用Protein A介質進行抗l體捕獲和濃縮；第二步用離子交換進行中間純化以去除多聚體，宿主蛋白等雜質；第三步是精純去除剩余DNA，Endotoxin,Protein A 等微量雜質。在這三步抗l體的分離純化過程中，步的Protein A親和捕獲占據分離純化成本80%以上，也是下游分離純化的瓶頸所在。親和層析之所以成本高的主要原因：首先是Protein A 價格昂貴，其價格是普通層析介質十幾倍；第二，Protein A使用壽命短，一般離子交換填料使用壽命多達1000次，而親和填料壽命通常在100-200次；第三，Protein A 用于抗l體的捕獲和濃縮，需要處理大體積的發酵液，而親和步驟載量往往又低于陰陽離子交換層析，使得親和層析介質使用量比中間純化或精純的要多得多。因此，要降低抗l體的生產成本，解決抗l體的生產瓶頸關鍵在于改進步Protein A 親和捕獲。

目前市場上主流Protein A產品是GE生產的以瓊脂糖為基質的產品，也是早商業化的產品。瓊脂糖為基質的Protein A 介質具有載量高，親水性能好，非特異性吸附低等優點，但瓊脂糖介質天然缺陷是機械強度差，因此也被稱為軟膠。由于該介質耐壓性能差，生產中需要降低柱高、減小流速以防止壓力過高造成柱床塌陷，限制了抗l體批處理量及抗l體生產效率。軟膠Protein A 另外一個缺陷是傳質速度慢，主要原因是軟膠孔徑較小，排阻大。因此軟膠Protein A 都需要駐保留時間長，流速慢條件下，抗l體吸附載量才會比較高，但在高流速下動態載量下降的非常快。因此一個理想的抗l體純化用Protein A 介質需要具有高流速，高載量，高機械強度，及更長的使用壽命等特點。Protein A 介質載量是由微球孔徑，比表面積，配基密度來決定的；機械強度則是由Protein A基球材料化學組成，交聯度及孔隙率來決定的；Protein A 配基脫落及使用壽命主要由配基，基球性能及偶聯方式來決定。實現Protein A 親和介質的國產化需要從底層開始。

“拉長補短”讓產業鏈一通到底

桑田島崛起高l端生物醫l藥產業化基地“中國免l疫療法看蘇州，蘇州免l疫療法看園區。”在中國生物醫l藥領域，流傳著這樣一句話。它道出了腫l瘤免l疫治l療時代，園區在藥產業鏈端的地位。目前，4款國產治l療癌l癥的PD-1單抗中，有3款在園區研發或生產。如何進一步強化園區在藥領域的長板并拓展新優勢？于5月底全部啟用的蘇州生物醫l藥產業園（BioBAY）桑田島二期項目，就在產業鏈的“拉長補短”上做出了新的嘗試。